2019 WCLC |“宣战”RAS基因:AMG510能否终结“不可成药”靶点的传说?

  • 日期:09-25
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2009年健康Taste_jd

由国际肺癌研究协会(IASLC)赞助的第20届世界肺癌大会(WCLC)于2019年9月7日至10日在西班牙巴塞罗那举行.AMG510,第一种针对KRAS G12C进入人体的口服抑制剂临床试验,在本次会议上引起了广泛关注。这种“非生产性”目标会成为历史吗?

Ras基因是人类肿瘤中鉴定的第一个癌基因。在20世纪80年代早期,人们证实Ras基因与导致人类膀胱癌的基因相同。 Ras基因也是最广泛的致癌突变之一。近30%的肿瘤患者有ras突变。

RAS基因家族的已知成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变是最常见的,占约85%。 KRAS G12C突变在NSCLC中占约13%,在结直肠癌中占3%-5%,在其他实体瘤中占1%-2%。

美国科学院院士,细胞疗法教授Carl June教授将突变RAS基因描述为《新英格兰医学杂志》中的神奇药物靶点,因为它在多种癌组织中广泛表达并发生在早期阶段。癌症。然而,自从发现RAS基因,涉及小分子靶向药物,抗体药物和疫苗以来。研究和开发具有挑战性,并且没有成功开发出RAS药物。因此它被定义为不能开发药物的癌症靶标。

AMG510是第一个针对KRAS G12C的口服抑制剂进入人体临床试验,其发现已引起广泛关注。 AMG 510在WCLC 2019上发布的最新数据表明,AMG 510在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效,安全性和耐受性。

I期研究共纳入76例接受过先前标准治疗的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者,其中34例具有KRAS G12C突变的NSCLC患者。这是来自34名非小细胞肺癌患者的最新数据,其中23名患者可以进行疗效评估。 9月27日至10月1日举行的ESMO2019会议将宣布更多患者数据。

将受试者分为四个剂量组:180 mg,360 mg,720 mg和960 mg,并且AMG510每天口服一次,持续21天。主要终点是评估AMG510的安全性。次要终点包括药代动力学,ORR(每6周评估一次),缓解持续时间和无进展生存期(PFS)。

结果表明,在34例NSCLC患者中发现AMG510具有剂量限制性毒性和不良事件,导致治疗中断,其中12例(35.3%)患者具有与治疗相关的不良事件(AE),3例患者报告3级不良事件。事件(贫血和腹泻),没有报道4级以上的不良事件。二十七名患者仍在接受治疗。 1期剂量递增试验已确定每日口服剂量960 mg作为扩展试验剂量和2期临床试验的推荐剂量。

在23例可评估疗效的患者中,有13例接受最大目标剂量960 mg,其中7例(54%)在超过1个时间点实现部分缓解(PR),而6例(46%)患有稳定疾病(SD)) ,疾病控制率为100%。

研究表明,AMG510是一类新型的KRAS G12C不可逆抑制剂,在所测试的剂量水平下具有良好的安全性。没有观察到DLT;长期治疗未观察到累积毒性。

AMG 510在带有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,目前已被纳入I期联合治疗和2期单药治疗。

参考文献:Govindan R,Fakih M,Price T等。在NSCLC中评估了新型KRASG12C抑制剂AMG 510的安全性,耐受性,PK和功效的1期研究。在: IASLC第20届世界肺癌大会上发表; 2019年9月7日至10日;西班牙巴塞罗那。摘要OA02.02。

由国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)于2019年9月7日至10日在西班牙巴塞罗那举行。首次以kras g12c为靶点的口服抑制剂amg510在本次会议上进入人体临床试验,引起广泛关注。这个“治不好”的目标会成为历史吗?

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ras基因是人类肿瘤中发现的第一个癌基因。它在20世纪80年代早期被鉴定为导致人类膀胱癌的同一基因。ras基因也是最常见的致癌突变基因之一,近30个ras突变出现在%的癌症患者中。

目前已知的ras基因家族成员包括kras、nras和hras,其中kras突变最为常见,约占85%。kras g12c突变约占nsclc的13%,大肠癌约占3%-5%,其他实体瘤约占1%-2%。

美国科学院院士、细胞治疗教父卡尔琼教授将突变的ras基因描述为[0x9a8b]中神奇的药物靶点,因为这种突变在许多肿瘤组织中广泛表达,且大多发生在癌症早期;自从ras基因被发现以来,相关的小分子靶向药物、抗体药物和疫苗的开发一直具有挑战性,目前还没有一种针对ras的药物被成功开发出来。因此,他被称为“无法开发药物的癌症靶点”。

AMG510是第一种针对KRAS G12C进入人体临床试验的口服抑制剂,其研究结果受到广泛关注。来自WCLC 2019的AMG 510的最新数据显示,AMG 510在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的功效,安全性和耐受性。

共有76名接受过标准治疗的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者参加了这项I期研究,其中包括34名患有KRAS G12C突变的NSCLC患者。这是来自34名NSCLC患者的最新数据,其中23名可以进行疗效评估。更多患者数据将在9月27日至10月1日举行的ESMO2019会议上公布。

将受试者分配至四个剂量组:180mg,360mg,720mg和960mg,并且每天一次口服施用AMG510,持续21天。主要终点是评估AMG510的安全性。次要终点包括药代动力学,ORR(每6周评估一次),反应持续时间和无进展生存期(PFS)。

结果显示,发现AMG510具有剂量限制性毒性和不良事件导致34名NSCLC患者停止治疗,12名(35.3%)患者有治疗相关不良事件(AE),3名患者报告3级不良事件。事件(贫血和腹泻),没有报告4级以上的不良事件。 27名患者仍在接受治疗。 1期剂量递增试验已确定每日口服剂量960 mg作为延长试验剂量和2期临床试验的推荐剂量。

在23例可评估疗效的患者中,有13例接受最大目标剂量960 mg,其中7例(54%)在超过1个时间点实现部分缓解(PR),而6例(46%)患有稳定疾病(SD)) ,疾病控制率为100%。

研究表明,AMG510是一类新型的KRAS G12C不可逆抑制剂,在所测试的剂量水平下具有良好的安全性。没有观察到DLT;长期治疗未观察到累积毒性。

AMG 510在带有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,目前已被纳入I期联合治疗和2期单药治疗。

参考文献:Govindan R,Fakih M,Price T等。在NSCLC中评估了新型KRASG12C抑制剂AMG 510的安全性,耐受性,PK和功效的1期研究。在: IASLC第20届世界肺癌大会上发表; 2019年9月7日至10日;西班牙巴塞罗那。摘要OA02.02。

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